Ферментопатические гипербилирубинемии. Этиология, диагоностика, симптомы. (Болезни пищеварения)

Краткое описание

Ферментопатические гипербилирубинемии (доброкачественные пигментные гепатозы) — гипербилирубииемии преимущественно за счет неконъюгированной (непрямой) фракции желчного пигмента, связанные с генетически обусловленными дефектами ферментов печени, участвующих в конъюгации, транспортировке и частично — экскреции билирубина. Протекают, как правило, доброкачественно, без грубых морфологических изменений печени и выраженного гемолиза.

Патогенез

Нарушения обмена желчных пигментов, протекающие с гипербилирубинемией, могут быть вызваны разными причинами: 1) увеличением продукции неконъюгированной формы пигмента в основном за счет повышенного гемолиза; 2) снижением захвата печенью неконъюгированного билирубина из сыворотки крови; 3) нарушением конъюгации билирубина в печени; 4) выходом билирубина из поврежденного гепатоцита (например, при резко выраженном цитолизе) прямо в кровь; 5) нарушением секреции желчи из гепатоцита в желчный капилляр; 6) нарушением циркуляции желчи по внутрипеченочным и внепеченочным желчным путям. Первые три нарушения влекут за собой повышение уровня в сыворотке крови преимущественно неконъюгироваyного билирубина, вторые три — преимущестаенно конъюгированной формы билирубина. В этой главе в основном будут обсуждаться гипербилирубинемий, связанные со второй, третьей и пятой причинами. Доброкачественно текущие желтухи были описаны впервые в 1901 г. A. Gilbert и P. Lerboullet под названием «простой семейной холемии». В происхождении кратковременных, транзиторных гипербилирубинемий важную роль играют интоксикации алкоголем и лекарствами (сульфаниламидные препараты, левомицетин, индоцид, экстракт мужского папоротника и др.). Другой причиной транзиторных гипербилирубинемий у практически здоровых людей являются различные интеркуррентные инфекции (пародонтальные гранулемы, хронический тонзиллит и др.). Несколько реже среди причин оказываются преходящие нарушения кровообращения после физических нагрузок или травм. Наконец, нередко гипербилирубинемия появляется после тяжелых переутомлений, а также голодания, проводимого с лечебной целью. Болезнь Жильбера относится к наследственным заболеваниям, передающимся по аутосомно-доминантному типу. В патогенезе заболевания играют роль, во-первых, нарушения транспортной функции белков (глутатионтрансферазы и др.), доставляющих неконъюгирован-ный билирубин к гладкому эндоплазматическому ретикулуму (микросомам) гепатоцита и, во-вторых, неполноценность фермента микросом УДФ-глюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация (соединение) билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Отдельные исследователи сближают болезнь Жильбера с вариантом гемолитической болезни. Против этой концепции свидетельствуют отсутствие анемии, своеобразные нарушения функции печени — в частности, замедленный клиренс никотиновой кислоты и рифампицина, а также тесная связь в отдельных семьях между синдромом Криглера — Найяра и Жильбера, что говорит в пользу однотипности патологии этих двух состояний. Правда, некоторое снижение продолжительности полупериода жизни эритроцита до сих пор не находит объяснения. В развитии синдрома Люси — Дрискола ведущая роль отводится 3-а-20-прегнандиолу материнского молока, блокирующему УДФ-глюкуронилтрансферазу.

Эпидемиология

Неконъюгированная гипербилирубинемия достаточно распространена, особенно среди молодых мужчин. В разных странах гипербилирубинемия наблюдается у 1-5% населения. К особенностям наиболее распространенного заболевания этой группы — болезни Жильбера (семейная неконъюгированная негемолитическая гипербилирубинемия) относят мужской пол, молодой возраст и скудность общеклинических проявлений. Среди неконъюгированных гипербилирубинемий основную массу составляют болезнь Жильбера и примыкающие к ней синдромы. Остальные гипербилирубинемий встречаются очень редко (синдромы Криглера — Найяра, Дубина — Джонсона, Ротора). Точных статистических данных о частоте этих синдромов нет. У 54 мужчин со стабильной неконъюгированной гипербилирубинемией, с нормальными показателями остальных основных функциональных тестов и отсутствием в сыворотке крови маркеров вирусного гепатита В были проведены пункционная биопсия печени и весь комплекс необходимых исследований. Результаты стационарного обследования этих больных: болезнь Жильбера — у 34 (63%), в это число входят и так называемая постгепатитная гипербилирубинемия (23 человека). У остальных 20 человек обнаружены гипербилирубинемическая форма хронического персистирующего гепатита (возможно, сочетание персистирующего гепатита с болезнью Жильбера) у 11 человек (20,4%), алкогольные гепатопатии у 5 (9,2%), реактивный гепатит (возможно, в сочетании с болезнью Жильбера) у 3 (5,6%) и хронический активный гепатит у 1 человека (1,8%).

Клиника

Приблизительно у 1/3 больных жалобы отсутствуют, а у 2/3 отмечаются астенические явления и тупая боль в верхней половине живота. Печеночные знаки, как правило, отсутствуют. Печень нормальной консистенции, гладкая, безболезненная у 1/4 больных постоянно, но незначительно увеличена — край ее на 1—3 см выступает из-под реберной дуги.

В периоды обострений такое же увеличение отмечается чаще, у 4/5 больных. Селезенка нормальной консистенции, обычно нормальных размеров.

Лишь у каждого 10-го больного она незначительно увеличена. Картина периферической крови не изменена.

Тем не менее у всех больных исследуются тесты, которые могут свидетельствовать о повышенном гемолизе: прямая и непрямая реакция Кумбса, определение ретикулоцитов, а также активности ЛДГ и концентрации гаптоглобина сыворотки крови. При нормальных показателях остальных цитолитических ферментов увеличение активности ЛДГ в подобной ситуации говорит в пользу повышенного гемолиза.

Основной признак болезни — умеренная гипербилирубинемия преимущественно или исключительно за счет увеличения содержания неконъюгированного (непрямого) билирубина. Чаще колебания уровня общего билирубина наблюдаются в пределах 25,6—59,8 мкмоль/л (1,5—3,5 мг%).

Существенно реже встречаются повышения уровня билирубина до 119,7— 136,8 мкмоль/л (7—8 мг%). Обычно такие подъемы наблюдаются во время интеркуррентных инфекций, после операций, травм, употребления больших количеств алкоголя.

Гипербилирубинемия выше 136,8 мкмоль/л (8 мг%) наблюдается как исключение. В подобных случаях можно предположить синдром Криглера — Найяра (II тип).

Приблизительно у 1/4 больных непостоянно, в отдельных исследованиях определяется также небольшое (8,55—10,2 мкмоль/л, или 0,5—0,6 мг%) количество конъюгированного (прямого) билирубина. Чаще в этих случаях регистрируется гипербилирубинемическая форма хронического персистирующего гепатита, изредка — хронического активного или хронического алкогольного гепатита.

Цитолитические ферменты сыворотки крови в период ремиссии держатся на нормальных цифрах. В период обострения заболевания приблизительно у 1/4 больных отмечаются небольшое (не более 25—75%) повышение активности аминотрансфераз.

Бромсульфалеиновая проба, как правило, оказывается нормальной. Исключить болезнь Жильбера помогают отрицательные результаты провокационных тестов (нагрузка никотиновой кислотой и проба с ограничением энергетической ценности пищи).

Проба с ограничением энергетической ценности пищи. Исследуют билирубин сыворотки крови утром натощак (исходные данные).

Далее в течение 2 сут больной получает питание с ограниченной энергетической ценностью — 400 ккал/сут. Затем, также утром натощак производят контрольное исследование билирубина сыворотки крови.

Повышение уровня билирубина на 50% и более по сравнению с исходным рассматривается как положительный результат. Проба с нагрузкой никотиновой кислотой.

Исследуют билирубин сыворотки крови утром натощак (исходные данные). Далее вводят внутривенно 5 мл 1% раствора никотиновой кислоты.

Через 5 ч производят контрольное исследование билирубина сыворотки крови. Повышение уровня билирубина на 25% и более по сравнению с исходным рассматривается как положительный результат.

Синдром Криглера — Найяра Генетически обусловленное заболевание. Желтуха за счет неконъюгированного билирубина развивается у новорожденного рано и, появившись, быстро нарастает.

Заметного увеличения печени и селезенки нет. Признаков повышенного гемолиза и анемии не определяется.

Остальные функциональные пробы печени практически не изменены. Желчные пигменты в моче отсутствуют.

Количество стеркобилина в кале уменьшено. Выделяют две разновидности заболевания.

Тип I. Гипербилирубинемия достигает 324—528 мкмоль/л (20—35 мг%), резкое ограничение (до исчезновения) билирубина в желчи.

При тяжелых формах уже в первые 2 нед. жизни появляются признаки поражения центральных серых ядер.

Энцефалопатия в этих случаях занимает в клинической картине доминирующее положение и приводит к смерти в течение нескольких недель или месяцев. Тип II.

Гипербилирубинемия чаще колеблется в пределах 136,8—376,2 мкмоль/л (8,0—22,0 мг%), определяется почти нормальное содержание билирубина в желчи, чрезвычайно редко наблюдаются ядерные поражения головного мозга. Синдром Люси — Дрискола У детей, вскармливаемых молоком матери, в отдельных семьях развивается гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина, достигающая максимально 342 мкмоль/л (20 мг%).

Прекращение вскармливания ведет в течение нескольких дней к исчезновению желтухи. Синдром Дубина — Джонсона Обычно отмечается отчетливая субиктеричность склер.

Печеночные знаки отсутствуют. Печень и селезенка нормальных размеров и консистенции, иногда незначительно увеличены.

В сыворотке крови наблюдается приблизительно одинаковое повышение уровня как конъюгированного (прямого), так и неконъюгированного (непрямого) билирубина. Обычно повышение содержания общего билирубина сыворотки крови достигает 68,4—136,8 мкмоль/л (4—8 мг%).

Исследование аминотрансфераз, осадочных реакций, у-глобулина сыворотки крови дают нормальный результат. У части больных повышена активность щелочной фосфатазы и ГГТФ.

В связи с нарушением желчьсекреционных процессов результаты бромсульфалеиновой пробы оказываются патологическими. По этим же причинам при пероральной холецистографии желчный пузырь не контрастируется.

Прием ряда лекарств (пероральные контрацептивы, гризеофульвин), а также беременность усиливают желтуху. Синдром Ротора Основные характеристики этого синдрома практически аналогичны таковым при синдроме Дубина — Джонсона.

Однако при пероральной холецистографии желчный пузырь обычно контрастируется, результаты бромсульфалеиновой пробы близки к норме.

Дифференциальный диагноз

Окончательный диагноз болезни Жильбера требует исключения стертой формы гемолитической болезни и хронического гепатита. В решении этой задачи в последние годы приобретает важное значение исследование билирубина сыворотки крови методом тонкослойной хроматографии. Так, A. Sieg и соавт. (1986) установили, что доля неконъюгированного билирубина в концентрации общего билирубина у здоровых равна 84 ± 5%, при хроническом персистирующем гепатите — 75±6%, при хроническом гемолизе — 85±3%, при болезни Жильбера — 95±2%.

Среди 28 лиц с болезнью Жильбера ни у одного доля конъюгированного билирубина не регистрировалась ниже 90%. Радионуклидный тест. Исследование периода полувыведения 51Сr в эритроцитах при болезни Жильбера позволяет выявить сокращение этого периода на 20—25%, тогда как при гемолитической болезни период полувыведения сокращен на 35—40% и более. Для уточнения диагноза необходима пункционная биопсия печени, с помощью которой выявляют нормальное строение печеночных балок.

У ряда больных небольшое количество бурого пигмента (липофусцина) и жира в гепатоцитах, а также признаки активизации звездчатых (купферовских) клеток. Нередко морфолог по данным биопсии дает заключение о нормальной структуре печени. Проводится стернальная пункция для исключения эритробластоза костного мозга, характерного для гемолитической анемии. Неконъюгированные гипербилирубииемии, протекающие со значительным увеличением и уплотнением печени и селезенки, сразу исключают возможность болезни Жильбера как основного заболевания.

То же касается наблюдений со значительными и стойкими гипертрансаминаземией и гипергаммаглобулинемией. Даже результаты однократной биопсии печени, не противоречащие диагнозу болезни Жильбера, в подобной ситуации не могут удовлетворить врача. Необходима повторная биопсия и наблюдение за больным в течение 6 мес. Именно такой вид наблюдения дает нередко решающую диагностическую информацию.

Наиболее сложна дифференциальная диагностика со стертыми формами гемолитических анемий. Гемоглобин, ретикулоциты и ЛДГ сыворотки крови обычно исследуют одновременно, троекратно, с интервалами 5—7 дней. Исследование теста с хромом выполняется обычно однократно.

Лечение

Болезнь Жильбера без лечения не имеет тенденции к прогрессированию. Более того, у большинства больных, по нашим наблюдениям, к 40—50 годам уровень билирубинемии нормализуется. При многолетнем наблюдении лишь у очень небольшой части больных отмечается развитие желчнокаменной болезни (пигментные камни) и дуоденальных язв.

Средств этиотропного лечения нет. Имеются средства, снижающие уровень билирубина сыворотки крови в момент приема лекарства за счет индукции ферментов, осуществляющих конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой.

К ним относятся фенобарбитал и зиксарин. Фенобарбитал назначают по 0,05—0,1 г 2—3 раза в день, зиксарин в тех же дозах.

Большинство гепатологов подобными средствами не пользуются, т. е.

медикаментозного лечения при болезни Жильбера не проводят. Наши наблюдения над больными болезнью Жильбера показывают, что на многих из них тягостное впечатление оказывает факт «заболевания печени с гипербилирубинемией».

К счастью, очень немногие больные проникаются ложным убеждением, что у них может развиться цирроз печени. Применение билирубинснижающих средств убеждает больного лишь в двух положениях — во-первых, в том, что у него действительно имеется болезнь, которую надо лечить, и, во-вторых, врачи эту болезнь вылечить не могут.

Депрессивные состояния, навеянные подобными мыслями, — самое тяжелое, с чем встречается врач у этого контингента больных. Не давая лекарства, мы подчеркиваем, что добиваться снижения гипербилирубинемии не следует.

Не рекомендуем также часто исследовать уровень билирубина, так как спонтанные колебания его невротизируют больного прежде всего именно своими цифрами. Рекомендуется 4-кратное питание в день и 1—2 раза в году проводить месячные курсы лечения желчегонным чаем для профилактики холецистостаза.

Наиболее серьезные ограничения возникают в применении гепатотоксических лекарств. Циметидин, психотропные средства, фурадонин и другие могут вызвать тяжелый острый гепатит.

Синдром Криглера — Найяра. Лечение гепатоиндукторами, препаратами типа фенобарбитала, зиксарина необходимо при синдроме Криглера — Найяра II типа, при I типе оно почти неэффективно.

Используют заменные переливания крови и светолечение (синий свет). При синдроме Криглера — Найяра II типа у новорожденных с эффектом применяют фенобарбитал в дозе 0,005 г/кг массы тела в сутки.

Кроме того, используют лампы синего света, которые помещают на расстоянии 40—45 см над ребенком в течение нескольких часов ежедневно. Синдром Люси — Дрискола.

Прекращение вскармливания молоком матери в течение нескольких дней ведет к исчезновению желтухи. Синдром Дубина — Джонсона и Ротора.

Больные обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние без лечения.