Клиника
Дифференциация различных форм острых лейкозов основывается главным образом на особенностях морфологической и цитохимической характеристики бластных клеток. В соответствии с данными литературы и рекомендациями ВОЗ среди острых лейкозов различают следующие основные формы.
Острый миелобластный
Острый миеломонобластный
Острый промиелоцитарный
Острый эритромиелоз, болезнь Ди Гульельмо
Острый мегакариобластный, включая вариант с миелофиброзом
Острый малопроцентный
Острый лимфобластный (преобладают незрелые, реже зрелые Т- и В-клеточные фенотипы)
Острый недифференцируемый
Эозинофильный, базофильный, плазмобластный острые лейкозы встречаются редко.
Иммунофенотипирование бластных клеток позволяет выделить субварианты острого лимфобластного лейкоза: пре-В-форма, пре-Т-форма, В-форма, Т-форма, ни Т- ни В-форма, ни Т- ни В-форма с Ph'-хромосомой. На основе уникального фенотипа, отличающегося от антигенного спектра зрелых лимфоцитов, проводится раннее распознавание прогрессирующей лейкозной популяции, когда это не представляется возможным с помощью морфологических методов исследований.
При острых нелимфобластных лейкозах иммунофенотипирование бластных клеток оказалось менее информативным.
Примерная формулировка диагноза:
1.
Острый миелобластный лейкоз (первая атака) с увеличением селезенки, печени, шейных и подмышечных лимфатических узлов, анемией, геморрагическим тромбоцитопёническим синдромом, язвенно-некротическим поражением слизистой оболочки полости рта и пищевода на фоне глубокой гранулоцитопении, с интоксикацией (полная клинико-гематологическая ремиссия).
2.
Острый промиелоцитарный лейкоз, резистентный к лечению, с выраженным бластозом крови и костного мозга, множественными геморрагиями (в том числе в головном мозге), развившимися на фоне глубокой тромбоцитопении и диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
3.
Острый лимфобластный лейкоз (второй рецидив) с бластозом крови и костного мозга, увеличением периферических и медиастинальных лимфатических узлов, селезенки и печени, анемией, геморрагическим синдромом, оссалгиями, интоксикацией, правосторонней нижнедолевой бронхопневмонией (частичная клинико-гематологическая ремиссия).
4.
Острый малопроцентный лейкоз с невысоким нарастающим бластозом крови и костного мозга, анемией и тромбоцитопенией, незначительным увеличением селезенки и печени.
Клиника
Клинические проявления острых лейкозов складываются в основном из гиперпластического, геморрагического и язвенно-некротического синдромов.
Больные нередко обращаются к врачу по поводу быстрой утомляемости и снижения работоспособности. В гемограмме в этот период уже выявляется различное количество бластных клеток либо абсолютный лимфоцитоз.
Общее число лейкоцитов бывает увеличено или уменьшено, имеется тенденция к анемии и тромбоцитопении, обычно не обнаруживают увеличения печени, селезенки, периферических лимфатических узлов. Иногда при первом обследовании изменения в гемограмме незначительны или вовсе отсутствуют, но имеется уже некоторое увеличение селезенки, периферических лимфатических узлов.
В подобных случаях верификация диагноза основывается на данных миелограммы, в которой процент бластных форм бывает достаточно высоким, исключение составляют случаи так называемого малопроцентного острого лейкоза (менее 15—20% бластов).
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ).
Ему присущи острое начало и быстрое развитие клинических симптомов. Часто отмечаются лихорадка, боли в костях.
При глубокой гранулоцитопении возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта, пищевода, кишечника, признаки общей интоксикации. Обычно увеличены в размерах селезенка, лимфатические узлы, печень.
Присоединяются анемия, геморрагический тромбоцитопенический синдром, специфическая инфильтрация почек, матки, кожи.
Лейкозные миелобласты имеют различную величину (от 10 до 25 мк), правильную округлую форму или овальные очертания.
Ядерно-цитоплазматическое соотношение низкое или среднее. Цитоплазма клеток серо-голубого цвета.
В некоторых клетках она содержит азурофильную зернистость, встречается палочка Ауэра. Ядра клеток чаще имеют круглую форму.
Структура ядерного хроматина нежная, в ядрах обнаруживают 1—4 ядрышка различной величины.
Для бластных клеток при ОМЛ характерно присутствие фосфолипидов, пероксидазы и хлорацетатэстеразы (таблица).
У отдельных больных начальный этап заболевания характеризуется так называемой эритробластической фазой, когда в костном мозге обнаруживают большое количество эритробластов, содержащих два, три нередко перекрученных ядра. Эта фаза сменяется довольно быстро миелобластозом костного мозга.
Миеломонобластный и монобластный острые лейкозы. Для них особенно
характерны гипертермия, выраженная интоксикация, язвенно-некротические процессы, частая специфическая инфильтрация десен.
Лейкозные монобласты имеют средние размеры (до 20 мк), низкое или среднее ядерно-цитоплазматическое отношение. Цитоплазма серо-голубого цвета с нежной пылевидной зернистостью, иногда с появлением почкования.
Ядра самой различной формы: круглые, вогнутые, лопатообразные, с грубоватой структурой хроматина; они содержат 1—3 четко ограниченных крупных ядрышка. Такие бластные клетки встречаются в различных соотношениях с типичными лейкозными миелобластами (миеломонобластный острый лейкоз), иногда встречаются только монобласты (острый моиобластный лейкоз).
Положительная реакция на неспецифическую эстеразу (субстрат а-нафтилацетат) присуща моноцитам и их предшественникам. При добавлении в инкубационную среду фтористого натрия v реакция в этих клетках подавляется.
При миеломонобластном остром лейкозе наряду с этим выявляются также положительные цитохимические реакции на фосфолипиды, пероксидазу и хлорацетатэстеразу (см. таблицу).
При остром промиелоцитаргюм лейкозе ведущим признаком является геморрагический синдром, часто возникающий за несколько месяцев до развития выраженной клинической картины. Полагают, что в патогенезе ведущая роль принадлежит ДВС-синдрому.
Интоксикация, повышенная потливость и общая слабость нарастают медленно. Периферические лимфатические узлы, селезенка и печень обычно не увеличены.
Непосредственной причиной смерти часто являются кровоизлияния в головной мозг.
Лейкозные бластные клетки среднего размера.
В различной степени выражена базофилия цитоплазмы, в ней обнаруживается обильная грануляция» частично или полностью покрывающая ядро. Множественные, похожие на азурофильные, очень мелкие гранулы создают впечатление окраски самой цитоплазмы.
В некоторых клетках встречаются палочки Ауэра, иногда в большом количестве образующие пучки. При этой форме лейкоза отмечаются положительные цитохимические реакции на полисахариды, 0-глюкуронидазу, фосфолипиды, пероксидазу, хлорацетат-эстеразу, неспецифическую эстеразу и кислые сульфатированные мукополисахариды (см.
таблицу).
При редко встречающемся остром эритробластном лейкозе периферические лимфатические узлы, печень, селезенка, как правило, не увеличены.
Эристробластоз костного мозга, имеющий черты клеточного атипизма, сочетается с нормо- или гиперхромной анемией, лейко- и тромбоцитопенией.
Эритробласты больших размеров с бахромчатым очертанием цитоплазмы, в ней содержатся вакуоли, зернистость.
Отмечается многоядерность, асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы, характерным является обнаружение в бластах полисахаридов, в то время как другие цитохимические реакции отрицательны (см. таблицу).
При остром мегакариобластном лейкозе, встречающемся редко, в крови и костном мозге наряду с небольшим количеством недифференцируемых бластных клеток обнаруживают повышение содержания мегакариобластов, мегакариоцитов (в виде уродливых форм с осколками ядер) и скопления тромбоцитов. Для идентификации мегакариобластов используют метод электронной микроскопии в сочетании с цитохимическим исследованием на пероксидазу, а также антитромбоцитарные антисыворотки, которые выявляют на этих клетках специфические маркеры.
У отдельных больных при гистологическом изучении костного мозга обнаруживают картину миелофиброза, остеомиелосклероза.
Острый малопроцентный лейкоз чаще встречается среди лиц 60—70-летнего возраста, в течение 1—3 лет не прогрессирует, протекает с невысоким содержанием бластов в костном мозге и крови (обычно в пределах менее 10—20 %), чаще с упорной анемией, отсутствием ретикулоцитоза или с панцитопенией; у молодых людей с невысоким, медленно увеличивающимся бластозом крови и костного мозга.
Прогрессирование процесса сопровождается нарастанием бластоза, нередко увеличением размеров селезенки, печени. Химиотерапия мало эффективна, ремиссии непродолжительны и наблюдаются редко.
Вторичные лейкозы — лейкозы, индуцированные цитостатическими препаратами, радиацией и химическими мутагенами. Они могут возникать у больных с другими формами гемобластозов, эпителиальными опухолями, неопухолевыми заболеваниями и протекают в виде острых нелимф областных лейкозов, миелобластных, миеломонобластных и эритробластных форм.
Частота возникновения вторичных лейкозов возрастает у людей в возрасте старше 50 лет. Особенностями клинического течения являются отсутствие органных поражений, гипертермия, глубокая цитопения, выраженный фиброз костного мозга, связанный с лучевой терапией или с острым лейкозом, в периферической крови могут выявляться единичные бластные клетки.
Из кариологических особенностей отмечены отсутствие 5-й, 7-й или обоих этих хромосом либо короткого плеча у одной из них, трисомия 8-й хромосомы. Развитие ремиссии при вторичных лейкозах обычно получить не удается или они бывают очень непродолжительными.
В отличие от ОМЛ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) обычно характеризуется менее бурным прогрессированием процесса, хотя уже в начальном периоде болезни у отдельных больных могут выявляться гиперлейкоцитоз, выраженное увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, анемия, геморрагический синдром, оссалгии, интоксикация.
Лейкозные лимфобласты имеют правильную округлую форму; ядро занимает большую часть клетки, оно, как правило, содержит одно ядрышко; цитоплазма узкая.
Эти клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением.
Цитохимическое исследование показывает, что от 1 до 90% бластных клеток содержат полисахариды (см.
таблицу), выявляемые с помощью PAS-реакции, в виде гранул различных размеров. В лимфобластах не обнаруживают фосфолипиды, пероксидазу, хлорацетат- и неспецифическую эстеразу.
Активность таких ферментов, как а-нафтилацетатэстераза и кислая фосфатаза, выявляют лишь в некоторых клетках в виде 1—3 гранул; бластные клетки обладают очень низкой активностью нуклеаз. Поверхностные мембраны бластных клеток у 1/3 взрослых больных ОЛЛ несут маркеры Т-клеток.
Чаще на них присутствуют маркеры незрелых стадий Т- и В-лимфоцитов. При Т-клеточной форме острого лейкоза с самого начала заболевания наблюдаются высокий лейкоцитоз, значительное увеличение лимфатических узлов, в том числе в средостении.
Бласты Т-клеточного происхождения характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы, наличием в них фермента терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы. Т-клеточный лейкоз характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом.
При остром недифференцируемом лейкозе, встречающемся в единичных случаях, бластные клетки чаще морфологически напоминают лимфобласты. Иммунологическими исследованиями нередко удается установить лимфоидную природу бластов.
Однако их цитохимическая интактность (см. таблицу) и, следовательно, невозможность специфической идентификации явились основанием для выделения этой формы заболевания.
Клиническими проявлениями патоморфоза острых лейкозов, индуцированного современной цитостатической терапией, являются гипоплазия кроветворения, инфекции, поражения печени, желудочно-кишечного тракта, реже — сердца, нервной системы.
Отмечена взаимосвязь между частотой инфекционных осложнений и уровнем снижения числа гранулоцитов в гемограмме (цитостатический агранулоцитоз).
Подверженность больных инфекциям обусловлена также снижением количества Т- и В-лимфоцитов, уменьшением содержания лизоцима и IgG, а также фагоцитирующих нейтрофилов. Более чем у 40% больных наблюдаются пневмонии, сепсис.
Встречаются также абсцессы, флегмоны, ангины, гингивиты. Инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза встречаются реже.
Патология печени нередко с исходом в дистрофию аыявляется более чем у 20% больных острыми лейкозами и обусловлена лейкозной инфильтрацией, интоксикацией, связанной с присоединением септических и некротических процессов.
Язвенно-некротические изменения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта клинически проявляются болевым синдромом и диспепсическими расстройствами.
Нейролейкоз — типичное проявление острого лейкоза в условиях современной цитостатической терапии. По наблюдениям, проводившимся в ВГНЦ, он развился у 13,5% больных с различными вариантами заболевания.
Менингоэнцефалит диагностировали у 69% больных, поражение черепно-мозговых нервов — у 22%, локальное поражение вещества головного и спинного мозга — у 4,5%, поражение корешков и периферических нервов — у 4,5%.
Лечение
Для индукции клинико-гематологической ремиссии применяют 2—3 курса выбранной схемы полихимиотерапии.
При острых лейкозах с неблагоприятными прогностическими признаками (наличие анемии, тромбоцитопении, неадекватная профилактика нейролейкоза) назначают самые интенсивные программы лечения — 7 + 3, РОАП и др. (см.
таблицу). При опасности развития лейкостазов и при наличии их необходимо до химиотерапии произвести 2—3 операции бластафереза.
У больных острым лимфобластным и недифференцируемым лейкозами, у которых отсутствуют неблагоприятные прогностические признаки, используют схемы ЦВАМП, ЦОАП и др., для усиления их эффективности возможно включение в эти схемы противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.
При значительных опухолевых разрастаниях разовая доза циклофосфана в этих и других схемах может быть увеличена до 800—1000 мг (в частности, при внутриплевральном введении).
Оценка результатов лечения острых лейкозов основывается на комплексе клинических и морфологических данных (см.
таблицу). Полихимиотерапия ОЛЛ и недифференцируемого острого лейкоза обеспечивает индукцию полной клинико-гематологической ремиссии у 75—80% взрослых больных.
Лечение острых нелимфобластных лейкозов следует начинать со схем, включающих антрациклиновые антибиотики и цитарабин («7 + 3», РОАП и др.), обеспечивающих индукцию ремиссии примерно в 40—50% случаев.
Одна из лучших программ цитостатического лечения острого промиелоцитарного лейкоза, включающая тиогуанин, рубомицин, алексан и преднизолон (ТРАП), способствует развитию полной ремиссии в среднем в 72%.
В программы полихимиотерапии острых лейкозов вместо рубомицина и других противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков может быть включен более эффективный препарат акларубицин в адекватных лечебных дозах, он нередко способствует преодолению резистентности к применяемой терапии и отличается меньшей частотой развития побочных явлений.
В схемы полихимиотерапии, используемые при монобластном и миелобластном острых лейкозах, может быть включен спиробромин (по химической структуре сходен с проспидином) по 300 мг/м2 внутривенно или внутримышечно ежедневно в течение всего курса.
При появлении признаков резистентности к проводимой терапии следует сменить схему лечения или назначить цитарабин.
Он назначается по 10 мг/м2 подкожно в течение 3—4 нед или по 3 г/м2 внутривенно капельно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 4—6 дней.
В последние годы появились данные о возможности патогенетического подхода к терапии острых нелимфобластных лейкозов с использованием препаратов ретиноевой кислоты.
Они, не являясь цитостатиками, обеспечивают индукцию гранулоцитарной дифференцировки клеток без развития гипоплазии кроветворения, купирование ДВС-синдрома, обладают иммуномодулирующим эффектом и проявляют А-витаминную недостаточность. Применение их оказалось особенно эффективным при остром промиелоцитарном лейкозе даже в случаях резистентности к цитостатической терапии, сопровождающихся депрессией гемопоэза, инфекционными осложнениями.
Препараты ретиноевой кислоты назначают внутрь по 45—100 мг/м2 ежедневно, в течение 2 нед. Для более достоверной оценки результатов лечения острых лейкозов через 1,5—2 мес.
после развития ремиссии, подтвержденной лабораторными данными, необходимо исследовать биоптат костного мозга и при наличии крупноочаговых разрастаний бластных клеток применить активную цитостатическую терапию.
У пациентов пожилого возраста при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, диабета, туберкулеза и др.
может быть использована химиотерапия.
При малопроцентном остром лейкозе интенсивное цитостатическое лечение применять не следует; целесообразно назначить малые дозы цитарабина (по 10 мг/м2, подкожно через 12 ч в течение 21 дня, повторные курсы с интервалом 3—4 нед).
При исходной лейкопении активность цитостатической терапии определяется клеточностью костного мозга.
При снижении количества миелокариоцитов следует уменьшить дозы препаратов.
Для консолидации достигнутой клинико-гематологической ремиссии проводят еще 2—3 курса лечения с промежутками в 10—14 дней, используя при этом курс полихимиотерапии, обеспечивающий индукцию ремиссии или другие схемы интенсивного лечения.
В первые два года назначают курсы противорецидивной терапии (при ОЛЛ, остром недифференцируемом лейкозе через каждые 1,5 мес.
, при нелимфобластных острых лейкозах — ежемесячно). В последующие три года непрерывной ремиссии интервалы между курсами полихимиотерапии увеличивают до 3 мес.
При развившейся резистентности к цитостатической терапии некоторые гематологи используют высокие дозы цитозара — по 3 г/м2 каждые 12 ч внутривенно капельно, всего 8—12 введений. Существует также мнение о целесообразности проведения такого лечения через каждые 6 мес.
клинико-гематологической ремиссии наряду с применяемой противорецидивной терапией.
При ОЛЛ часто применяют поддерживающую терапию 6-меркаптопурином в промежутках между курсами противорецидивного лечения.
Пятилетнее безрецидивное течение острых лейкозов, позволяющее говорить о выздоровлении, является показанием для прекращения цитостатической терапии. Практически все противолейкозные средства не проникают через пематоэнцефалический барьер, что предопределяет возможность развития нейролейкоза — симптомокомплекса лейкозного поражения анатомических образований головного и спинного мозга.
Особенности течения его определяются локализацией и распространенностью лейкозной инфильтрации. В виде лейкозного менингоэнцефалита нейролейкоз развивается как в периоде ремиссии, так и в острой фазе заболевания.
В этих случаях эндолюмбально вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м2 с интервалом 3—4 дня или применяют его в указанной дозе в сочетании с 25 мг/м цитарабина. Препараты вводят до исчезновения неврологических симптомоа и санации ликвора (обычно 5—7 введений).
Лечение нейролейкоза проводится одновременно с общей противолейкозной терапией. Эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических средств показано при каждом курсе реиндукции.
Целесообразно применять последующее облучение головы в суммарной дозе 24 Гр по стандартной методике.
Начало профилактики нейролейкоза должно быть ранним (в периоде индукции ремиссии), но с учетом клинико-гематологического статуса больного (выраженности интоксикации, тромбоцитопении, геморрагического синдрома).
Профилактика заключается в 5-кратном интратекальном введении метотрексата (или в сочетании с цитарабином) с интервалом 3—4 дня в зависимости от переносимости.
В последующем при повышенном риске развития нейролейкоза профилактика его осуществляется двумя методами: либо облучением головы в суммарной дозе 24 Гр после консолидации ремиссии, либо ежеквартальное эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических препаратов в течение 3-летнего периода ремиссии.
Наступление фазы временной гипоплазии кроветворения является обязательным условием становления ремиссии. Нормализация гемограммы не всегда сочетается с нормализацией миелограммы.
При сохранении в костном мозге более 5% бластных клеток и более 30—40% лимфоцитов продолжают активную цитостатическую терапию, несмотря на наличие лейкопении. Тромбоцитопения вследствие бластной инфильтрации костного мозга не может служить противопоказанием для активной цитостатической терапии.
При геморрагическом синдроме и для его профилактики применяют переливания тромбоцитной массы, криопреципитата. При развитии ДВС-синдрома, чаще встречающегося при остром промиелоцитарном лейкозе, применяют ингибиторы фибринолиза (трасилол, контрикал и др.
), свежезамороженную донорскую плазму, гепарин в малых дозах подкожно, антиагреганты (трентал, курантил и др.).
Преждевременное прекращение цитостатической терапии при остающейся бластной инфильтрации костного мозга нарушает процесс становления ремиссии и вызывает развитие резистентности к применяемому лечению.
При высоком исходном количестве лейкоцитов и выраженной бла-стемии активную полихимиотерапию сочетают с использованием аллопуринола (милурит) в дозе 150 мг/сут для профилактики гиперурикемического синдрома.
При острых лейкозах ряд факторов (массивный распад клеток в условиях интенсивной химиотерапии с образованием кристаллов мочевой кислоты, нефротоксичность лекарственных препаратов, ДВС-синдром, гемолиз, водно-электролитные нарушения) может способствовать возникновению острой почечной недостаточности, о чем свидетельствует снижение диуреза (менее 500 мл/(г • сут). В этих случаях следует применять повторный плазмаферез (1500—2000 мл и более) с замещением потери адекватным объемом альбумина, свежезамороженной донорской плазмы, реополиглюкина.
Дальнейшее прогрессирование нарушений функции почек, сопровождающееся анурией, гиперкалиемией и гипергидратацией, требует проведения гемодиализа или гемофильтрации.
Принципиально новым подходом к лечению острых лейкозов является трансплантация костного мозга (ТКМ).
При аллогенной ТКМ донорским костным мозгом полностью заменяются пораженные клетки реципиента. Для трансплантации аутологичного костного мозга он заготавливается в период полной клинико-гематологической ремиссии больного.
Для обеспечения приживления донорского и аутологичного костного мозга до осуществления миелотрансплантации применяются специальные программы иммунодепрессивной подготовки, которые одновременно обеспечивают также максимальную эрадикацию остаточной лейкозной популяции. В качестве предтрансплантационной подготовки наиболее часто используется сочетание химиопрепаратов (циклофосфан + бисульфан) или химиопрепаратов с тотальным облучением тела.
При этом суммарная доза циклофосфана составляет 120 мг/кг, а бисульфана — 16 мг/кг, тотального фракционированного облучения тела — 12 Гр за 6 сеансов.
Донором костного мозга обычно является родственник больного, идентичный с ним по антигенам HLA А, В, С, DR и ареактивный в смешанной культуре лимфоцитов.
Совместимость по АВО и резус-фактору не является обязательной, но при этом перед трансплантацией АВО-несовместимого костного мозга больному осуществляют повторные плазмообмены, а из костномозговой взвеси тщательно удаляют эритроциты.
Оптимальным сроком ТКМ при острых нелимфобластных лейкозах является период 1-й полной клинико-гематологической ремиссии, при лимфобластном варианте — также во 2-й и последующие ремиссии.
Приживление миелотрансплантата при аллогенной ТКМ возможно уже через 2 нед после пересадки. Контроль за приживлением осуществляется по эритроцитарной метке, половому хроматину, изоэнзимам, кариологическим признакам.
В этот период в периферической крови реципиента начинает возрастать количество лейкоцитов, несколько позже — тромбоцитов.
Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) возникает в 30% случаев всех аллогенных ТКМ, а смертность при острой РТПХ достигает 50%.
Клинически РТПХ проявляется в виде поражений кожи, печени, кишечника. Меньшую угрозу для жизни представляет хроническая РТПХ, возникающая в более поздние сроки.
Для профилактики РТПХ используют метотрексат, циклоспорин А или сочетание этих препаратов. Для лечения РТПХ применяют высокие дозы стероидных гормонов, циклоспорин, антилимфоцитарный глобулин.
Комментарии