Иксджева - инструкция по применению, отзывы, противопоказания

Состав лекарственного препарата Иксджева

1 флакон (1,7 мл) содержит: действующее вещество (деносумаб) — 120 мг;
вспомогательные вещества: сорбит (E420), кислота уксусная ледяная (ацетатный буфер формируется путем смешивания уксусной кислоты и натрия гидроксида), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

механизм действия. Действующее вещество препарата Иксджева — деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), нацеленное на лиганд RANK (RANKL) и связывающееся с ним с высоким сродством и специфичностью, что препятствует активации единственного рецептора RANK, находящегося на поверхности остеокластов и их предшественников. Лиганд RANK существует в виде трансмембранного или растворимого белка. Лиганд RANK играет важную роль в формировании, функционировании и выживании остеокластов — единственного вида клеток, ответственных за резорбцию костной ткани.

Повышенная активность остеокластов, которая стимулируется лигандом RANK, является ключевым фактором разрушения костной ткани при метастатических опухолях и множественной миеломе. Препятствование взаимодействию лиганда RANK с рецептором RANK приводит к уменьшению количества остеокластов и нарушению их функции, что снижает резорбцию и разрушение костной ткани в результате метастатического процесса.

Фармакодинамика. В исследовании II фазы среди пациенток с раком молочной железы и метастазами, ранее не получавших терапию бисфосфонатами, п/к введение препарата Иксджева в дозе 120 мг каждые 4 нед вызвало быстрое уменьшение маркеров костной резорбции в плазме крови (мочевого N-телопептида — uNTX/креатинина и С-телопептида — CTx) в среднем на 82% для uNTX/креатинина в течение 1 нед. Снижение концентрации маркеров костного ремоделирования (uNTX/креатинин) сохранилось на уровне 74–82% в течение 2–25 нед непрерывного (каждые 4 нед) приема 120 мг препарата Иксджева. В исследовании III фазы среди пациентов с распространенными опухолями среднее снижение концентрации uNTx/креатинина через 3 мес после начала лечения составляло около 80% по сравнению с исходным показателем и выявлено у 2075 пациентов с онкологическими заболеваниями (рак молочной железы, предстательной железы, множественная миелома и другие солидные опухоли) на поздних стадиях, которые принимали препарат Иксджева.

Подобно этому, у пациентов с распространенным онкологическим заболеванием и костными метастазами (включая пациентов с множественной миеломой с поражением костей), которым проводили терапию бисфосфонатами, однако с уровнем uNTX/креатинина >50 нМ/мМ применяли многочисленные дозы Иксджева п/к каждые 4 нед или каждые 12 нед, и продемонстрировано снижение уровня uNTX/креатинина в среднем на 80% по сравнению с исходным показателем через 3 и 6 мес лечения. В общем у 97% пациентов в группах лечения препаратом Иксджева отмечали по крайней мере однократное снижение показателя uNTX/креатинин <50 нМ/мМ до 25-й недели исследования.

Иммуногенность. В клинических исследованиях нейтрализующие антитела для препарата Иксджева не выявляли. Чувствительный иммунологический анализ продемонстрировал положительные результаты на наличие нейтрализующих антител без признаков изменения фармакокинетических свойств, фармакодинамической реакции или токсичности среди <1% пациентов, получавших лечение деносумабом.
Фармакокинетика. После п/к введения биодоступность деносумаба составляла 62%.

Деносумаб демонстрировал нелинейные фармакокинетические свойства при дозах выше широкого диапазона дозовых уровней, однако примерно дозопропорциональное увеличение при дозах 60 мг (1 мг/кг массы тела) и выше. При многократном введении в дозах 120 мг каждые 4 нед выявляли повышение концентрации деносумаба в плазме крови примерно в 2 раза, а уравновешенная концентрация была достигнута в течение 6 мес, что соответствовало фармакокинетическим свойствам, не зависящим от времени. При уравновешенной концентрации средняя минимальная концентрация в плазме крови составляла 20,6 мкг/мл (диапазон от 0,456 до 56,9 мкг/мл). У пациентов, которые прекратили прием препарата в дозе 120 мг каждые 4 нед, период полураспада составлял 28 сут (диапазон от 14 до 55 сут).

Анализ популяционной фармакокинетики проводили для оценки влияния демографических характеристик. Этот анализ не продемонстрировал очевидных различий в фармакокинетике в связи с возрастом (18–87 лет), расой, массой тела (36–174 кг) или среди пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба были сходными для мужчин и женщин и среди пациентов, которые перешли с в/в терапии бисфосфонатами.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет или старше). В фармакокинетическом анализе популяции пациентов в возрасте 18–87 лет не отмечено влияния возраста на фармакокинетику деносумаба.
Дети и подростки (моложе 18 лет). Данные фармакокинетики для детей отсутствуют (см. Данные доклинических исследований безопасности).
Раса. Раса пациентов, получающих лечение деносумабом, не влияет на фармакокинетические свойства препарата.

Почечная недостаточность. В исследовании с участием 55 пациентов без распространенного онкологического процесса, однако с различными стадиями почечной недостаточности, включая больных, нуждающихся в диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба; таким образом, коррекции дозы при почечной недостаточности не требуется.

Печеночная недостаточность. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетические свойства деносумаба не проводили.

Клинические исследования

Профилактика скелетных осложнений у взрослых пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей. Эффективность и безопасность препарата Иксджева для профилактики скелетных осложнений оценивали у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и разрушением костных тканей в 3 рандомизированных двойных слепых активно контролируемых исследованиях. В каждом исследовании пациентам вводили деносумаб (120 мг п/к) и золедроновую кислоту (4 мг в/в, с корректировкой дозы при нарушении функции почек) 1 раз каждые 4 нед. В первичной и вторичной конечных точках оценивали появление одного или более скелетных осложнений, определенных как любое из нижеуказанных: патологический перелом, лучевая терапия костей, хирургическое вмешательство на костях или спинальная компрессия.

Препарат Иксджева снижал или предупреждал риск развития скелетных осложнений или развития множественных скелетных осложнений (первых или последующих) у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей.

Противопоказания

клинически значимая повышенная чувствительность к деносумабу или какому-либо компоненту препарата.

Предостережения при использовании

гипокальциемия. В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенным раком, получавших лечение препаратом Иксджева или золедроновой кислотой, гипокальциемия возникала чаще в группе лечения препаратом Иксджева (9,6%) по сравнению с золедроновой кислотой (5,0%). Кроме этого, снижение уровня кальция в плазме крови 3-й и 4-й степени отмечали чаще у пациентов, получавших препарат Иксджева, по сравнению с золедроновой кислотой.

Выявленная гипокальциемия должна быть устранена до начала терапии препаратом Иксджева. Дополнительный прием кальция и витамина D обязателен для всех пациентов, кроме случаев наличия гиперкальциемии. В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения гипокальциемии может потребоваться дополнительное краткосрочное употребление кальция (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Остеонекроз челюсти.

Остеонекроз челюсти был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 1,3% получавших золедроновую кислоту (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях частота возникновения остеонекроза челюсти была тем выше, чем длиннее был период экспозиции. Обследование полости рта должно быть проведено врачом, который назначает препарат, до начала лечения препаратом Иксджева, а также следует рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования с надлежащей профилактической стоматологической помощью до начала лечения препаратом Иксджева у пациентов с факторами риска развития остеонекроза челюсти.

Во время лечения препаратом Иксджева используются соответствующие правила гигиены полости рта. Во время курса лечения пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. Для пациентов, которым необходимы инвазивные стоматологические процедуры, клиническая оценка участкового врача и/или стоматолога-хирурга должна сопровождать ведение каждого пациента. Пациентам, у которых подозревается или развивается остеонекроз челюсти во время курса лечения препаратом Иксджева, необходимо обратиться к стоматологу или стоматологу-хирургу.

Атипичные переломы костей.

При применении препарата Иксджева сообщалось об атипичных переломах костей. Атипичные переломы костей могут возникать с или без незначительных повреждений в подвертлюжном и диафизарном участках бедренной кости и могут быть билатеральными. Специфические рентгенологические данные характеризуют эти явления. Об атипичных переломах костей также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (например дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и с применением определенных лекарственных средств (например бисфосфонатов, ГКС, ингибиторов протонного насоса). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. В течение лечения препаратом Иксджева пациентам рекомендуется сообщать о новой или непривычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентам с такими симптомами следует проводить оценку на наличие неполного перелома кости, а также им необходимо провести обследование контралатеральной кости.

Препараты с таким же действующим веществом. Препарат Иксджева содержит то же действующее вещество, что и препарат Пролиа (деносумаб). Пациентам, которые получают лечение препаратом Иксджева, не следует принимать препарат Пролиа.

Особенности использования. Перед применением препарат Иксджева следует осмотреть на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Р-р нельзя использовать в случае его помутнения или изменения цвета. Не встряхивать. Для введения препарата рекомендуется использовать иглу 27-го калибра. Запрещается повторное введение иглы во флакон. Неиспользованную продукцию и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Период беременности и кормления грудью

Беременность.

Достаточные данные о применении препарата у беременных отсутствуют. Препарат Иксджева не рекомендуется применять у беременных.

При дозах в AUC, превышающих дозу для человека максимум в 16 раз (120 мг 1 раз каждые 4 нед), деносумаб не демонстрировал признаков негативного влияния на фертильность у самок яванских макак .

В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру, при экспозициях AUC, в 10 раз превышавших дозу у человека (120 мг каждые 4 нед), не получено и одного доказательства вреда для матери или плода. В этом исследовании у плода не проверяли лимфатические узлы.

В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в период беременности при экспозициях AUC, в 12 раз превышавших дозу у человека (120 мг каждые 4 нед), отмечали повышенное количество рождений мертвых животных и постнатальной смертности; нарушение роста костей, что привело к снижению прочности костей, гематопоэза и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; снижение неонатального роста. Не выявлено доказательств вреда для матери перед родами; во время родов побочные эффекты для матери были редкими. Развитие молочных желез у матери проходило нормально.

Исследования на нокаутных мышах показывают, что отсутствие лиганда RANK может повлиять на развитие молочных желез у матери, приводя к нарушению кормления грудью после родов.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку деносумаб может потенциально привести к развитию побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о том, что именно следует прекратить: грудное вскармливание или прием препарата

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили для препарата Иксджева.
В клинических исследованиях препарат Иксджева применяли в комбинации с противораковыми препаратами и у пациентов, ранее получавших бисфосфонаты. Фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменялись в результате сопутствующей химио- и/или гормональной терапии или в результате предварительного в/в применения бисфосфонатов.
Несовместимость. Деносумаб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Иксджева - способ применения и дозировка

препарат должен применяться лицами, владеющими методиками инъекционного введения.
Дозирование. Рекомендуемая доза препарата Иксджева составляет 120 мг в виде п/к инъекции 1 раз каждые 4 нед в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

Во время курса лечения пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.

Группы пациентов

Дети. Препарат не рекомендуется применять у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены у пациентов детского возраста. Исследования на животных показали, что ингибирование RANK/лиганда RANK (RANKL) с образованием связи остеопротегерина и Fc (OPG-Fc) сопровождается ингибированием роста костной ткани и задержкой прорезывания зубов (см. Данные доклинических исследований безопасности). Таким образом лечение деносумабом может повредить росту костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов.

Лица пожилого возраста.

Никаких общих различий в безопасности и эффективности между пациентами пожилого возраста и пациентами младшего возраста не выявлено. Доступные данные по безопасности и эффективности у пациентов пожилого возраста свидетельствуют об отсутствии необходимости в коррекции дозы.

Почечная недостаточность. Доступные данные по безопасности и эффективности свидетельствуют об отсутствии необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью и отсутствии необходимости мониторинга функции почек при лечении препаратом Иксджева.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или получающие процедуры диализа подвержены высокому риску развития гипокальциемии. Обеспечение организма достаточным количеством кальция и витамина D является важным для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или получающих процедуры диализа.
Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность препарата Иксджева не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований. Побочные реакции регистрировали по классификации систем органов MedDRA и по частоте. Категории частоты в зависимости от годовой частоты следующие: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000)

Остеонекроз челюсти.

В трех активно контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов со злокачественными опухолями на поздней стадии, с вовлечением кости, остеонекроз челюсти был подтвержден у 1,8% больных, находившихся в группе приема препарата Иксджева (среднее время экспозиции — 12 мес; диапазон 0,1–40,5), и у 1,3% пациентов из группы приема золедроновой кислоты.

Исследования, проводившиеся с участием пациентов с раком молочной железы или предстательной железы, включали расширенную фазу лечения препаратом Иксджева (средняя общая экспозиция — 14,9 мес, диапазон — 0,1–67,2).

Откорректированная частота возникновения подтвержденного остеонекроза челюсти на пациенто-год составляла 1,1% в первый год лечения и 4,1% — в дальнейшем. Среднее время для остеонекроза челюсти составляло 20,6 мес (диапазон 4–53).
Постмаркетинговые наблюдения. Тяжелая гипокальциемия. Сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии, включая летальные исходы.

Передозировка

данные о передозировке во время клинических исследований на людях отсутствуют.

Условия хранения

в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника — 30 дней.