Фармакологические свойства
Молнупиравир (MK-4482, EIDD-2801) — противовирусный препарат широкого спектра действия, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, является пролекарством нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина (NHC), который распределяется по клеткам, где фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). Оказывает противовирусное действие за счёт ошибок копирования во время репликации вирусной РНК. Включение NHC-TP в вирусную РНК с помощью вирусной РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, что приводит к ингибированию репликации.
Проявляет активность против коронавирусов, включая SARS , MERS и различных вариантов SARS-CoV-2 (COVID-19), включая дельта, гамма и мю. Улучшает лёгочную функцию, снижает потерю массы тела и уменьшает количество вируса в лёгких.
Помимо активности против коронавирусов, молнупиравир в лабораторных исследованиях продемонстрировал активность против сезонного и птичьего гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса чикунгунья, вируса Эбола, вируса венесуэльского энцефалита лошадей и вируса восточного энцефалита лошадей.
Противовирусная активность
NHC обладает противовирусной активностью в анализах культур клеток против SARS-CoV-2 (COVID-19) с половинной максимальной эффективной концентрацией 50 % (EC50) в диапазоне — 0,67–2,66 мкм в клетках A-549 и 0,32–2,03 мкм в клетках Vero E6. NHC проявляет аналогичную активность против SARS-CoV-2 (COVID-19) вариантов B.1.1.7 (альфа), B.1351 (бета), P.1 (гамма) и B.1.617.2 (дельта) со значениями EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкм соответственно. Не наблюдалось никого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 (COVID-19) in vitro, когда NHC тестировался в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром.
Резистентность
В клинических исследованиях молнупиравира 2 фазы не было выявлено изменений SARS-CoV-2, связанных с развитием устойчивости к NHC. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к NHC не завершены.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические данные основаны на промежуточном анализе результатов клинического исследования MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), охватившего негоспитализированных взрослых пациентов (n = 775) с лабораторно подтверждённым диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести у которых был риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлой степени и/или госпитализации.
Подходящие субъекты были в возрасте ≥18 лет и имели один или несколько заранее определённых факторов риска прогрессирования COVID-19:
≥60 лет,
сахарный диабет,
ожирение (ИМТ>30),
хроническое заболевание почек,
серьёзные сердечные заболевания,
хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ),
активное онкологическое заболевание.
В исследование были включены невакцинированные против SARS-CoV-2 субъекты с наличием симптомов и лабораторно подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2, с проявлением симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.
Исходно средний возраст всех рандомизированных субъектов составлял 44 года (18–88 лет); 14 % в возрасте ≥60 лет и 3 % ≥75 лет; 52 % испытуемых были мужчинами, 48 % — женщинами. 49% испытуемых получали молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19. Основными сопуствующими факторами риска были ожирение (77 %), возраст ≥60 лет (14 %), сахарный диабет (14 %).
Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.
Назначение молнупиравира привело к снижению риска госпитализации или смерти на 6,8 % (95 % ДИ: −11,3 — −2,4) (снижение относительного риска примерно на 50 % (p = 0,0012)). Все 8 субъектов, которые умерли до 29-го дня, входили в группу плацебо и были госпитализированы до своей смерти. Среди субъектов получавших молнупиравир смертельных случаев не зафиксировано.
Терапевтическая эффективность молнупиравира не зависела от длительности симптомов COVID-19 или конкретики фактора риска, включая возраст пациентов. Молнупиравир продемонстрировал эффективность в отношении вирусных вариантов SARS-CoV-2, включая гамма-, дельта- и мю-штаммы, на долю которых выпало почти 80 % случаев заражения SARS-CoV-2 (COVID-19).
Препарат быстро всасывается, преодолевает гематоэнцефалический барьер, поэтому может использоваться при нейротропной инфекции, а также хорошо распределяется в дыхательных путях (включая легкие), что потенциально может позволить хорошо лечить респираторные инфекции.
Предостережения при использовании
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения молнупиравира при беременности не проведено.
Исследования проведённые на животных выявили признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Молнупиравир не рекомендуется применять в период беременности.
Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 дней после последней дозы препарата.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения молнупиравира в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции молнупиравира в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Рекомендуется отказаться от кормления грудью на время лечения и в течение как минимум 4 дней после последней дозы препарата.
Комментарии